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袁尚兵败后，逃奔幽州刺史袁熙。不久，袁尚、袁熙又逃奔三郡乌桓。
建安十二年，曹操为了肃清袁氏残余势力，也为了彻底解决三郡乌桓入塞为害问题，决定远征乌桓。汉末，辽西、辽东、右北平三郡乌桓结合，是为三郡乌桓，其首领为辽西部的蹋顿。三郡乌桓与袁氏关系一直很好，并屡次侵扰边境，掳掠人口财物。这年五月，曹操亲率大军到达无终（今河北蓟县）。时正雨季，道路积水，“浅不通车马，深不载舟船”。曹操从无终人田畴之议，改从一条久已断绝，但“尚有微径可寻”的路线进军。在田畴的引导下，曹操大军登徐无山（今河北玉田北），出卢龙塞（今河北喜峰口附近一带），“堑山堙谷五百余里”，直指乌桓老巢柳城（今辽宁朝阳南）。曹军进至离柳城不足二百里时，乌桓才发现，于是蹋顿与袁尚、袁熙等人率数万骑兵迎击。八月，二军相遇，时曹军辎重在后，“被甲者少，”而放军军势甚盛。曹操登高了望，见敌军虽多，但阵势不整，遂命大将张辽为前锋，乘敌阵稍动之机，向敌军发动猛攻。乌桓军大乱，曹军阵斩蹋顿，大获全胜，胡、汉降者二十余万，袁尚等人逃奔割据平州的公孙康。这时，有人劝曹操乘势进击公孙康，曹操说：“吾方使康斩送尚、熙首，不烦兵也。”遂率军还师。不久，公孙康果然斩杀袁尚、袁熙，并将其首级献与曹操。诸将不明所以，曹操说：“彼素畏尚等，吾急之则并力，缓之则自相图，其势然也。”于是，曹操攻破三郡乌桓，也彻底肃清了袁氏势力。
建安十三年六月，曹操恢复丞相制度，并自任丞相。
曹操基本平定北方后，兵锋转而南向。建安十三年七月，进军南征荆州刘表。八月，刘表病死，其子刘琮接任荆州牧。九月，曹操大军进至新野（今属河南），刘琮以为无法抵挡，举荆州之众投降曹操。这时，官渡之战后投奔刘表的刘备屯驻于樊城（今湖北襄樊），听说刘琮投降，便率军向江陵（今属湖北）撤退。江陵为荆州重镇，存有大量军用物资。曹操听说，怕江陵落入刘备之手，遂亲率五千骑兵从襄阳（今湖北襄樊）疾驰三百里，在当阳长坂（今湖北当阳东北）将刘备追上，并将其军击溃，随后进占江陵。
由于曹操的进军威胁了孙权的统治，孙权命大将周瑜率军三万，与刘备联军抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁（今湖北武昌县西赤矶山）与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），与对方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧。曹操率军从华容道（今湖北监利西北）陆路撤回江陵。遂撤军北还。
赤壁大败后，曹操采取一些措施，稳定内部。建安十五年春，曹操下《求贤令》，说：“今天下尚未定，此特求贤之急时也……二三子其佐我明扬仄陋，唯才是举，吾得而用之。”曹操提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人材收罗到自己身边。
建安十六年，曹操开始对关中用兵。三月，曹操遣司隶校尉锺繇率大将夏侯渊以讨伐汉中（治南郑，今陕西汉中东）张鲁为名进兵关中。关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。七月，曹操率大军亲征关中。九月，大破关中诸军，马超、韩遂逃至凉州，杨秋逃至安定（治临泾，今甘肃镇原南）。十月，曹操进军安定，杨秋投降，关中地区基本平定。
建安十八年，曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。次年正月，曹军进至濡须口（今安徽巢县东南），攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。二军相持月余，各无所获。曹操见孙权军容严整，自己难以取胜，遂撤军北还。五月，献帝封曹操为魏公，加九锡，割冀州的河东、魏郡等十郡以为魏国封地。曹操封魏公后，所任丞相和冀州牧如故，权势愈来愈大。七月，曹操建魏国社稷宗庙，又在魏国内设置尚书、侍中。
建安二十年三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。七月，曹操大军进至阳平关（今陕西沔县西北）。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
曹操主力退出汉中后，刘备随后向汉中发动进攻。建安二十三年，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙。七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。建安二十四年正月，刘备自阳平关南渡沔水（今汉水），依山而进，驻军于定军山（今陕西沔县东南），夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被刘备杀掉，曹军大败。曹操遂放弃汉中，军队全部撤回长安。
建安二十四年七月，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵往救樊城。八月，关羽乘洪水泛滥之机，大破于禁所统七军，乘势进军，将樊城围住。时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
孙权因关羽处其上游，很不愿意让关羽势力发展，而且他早已有攻取荆州之心，于是联结曹操，准备以大将吕蒙偷袭荆州要地江陵。曹操接信后，将这一消息通知曹仁，命他继续坚守，自己进至摩陂（今河南郏县东南），临近指挥，又派兵十二营增援徐晃，命他反击关羽。不久，吕蒙偷袭江陵得手。关羽撤兵，路上被孙权军擒杀。
曹操在孙权擒杀关羽、取得荆州后，表孙权为骠骑将军、荆州牧。孙权遣使入贡，向曹操称臣，并劝曹操代汉称帝。曹操将孙权来书遍示内外群臣，说：“是儿欲踞吾著炉火上耶！”曹操手下群臣乘机向曹操劝进。曹操自己还不想废献帝自立，他说：“若天命在吾，吾为周文王矣。”
建安二十五年正月（220），曹操还军洛阳。当月，病死在洛阳，终年六十六岁。这年十月，曹丕代汉称帝，国号魏，追尊曹操为太祖武皇帝。